人參皂甙的抗腫瘤作用及其機制


人參皂甙的抗腫瘤作用及其機制

 

摘要:人參皂甙的抗腫瘤作用機制較為廣泛,主要表現為直接作用於癌細胞,通過誘導細胞凋亡抑制腫瘤生長或誘導細胞分化使其逆轉;作用於腫瘤侵襲的多個環節抑制其轉移;逆轉腫瘤的耐藥性提高化療藥物的抗腫瘤活性;調節免疫功能增強機體抗腫瘤能力;影響細胞連接通訊或抑制酶的活性及拮抗致癌劑的作用等。

        人參皂甙是五加科人參屬植物的主要活性成分。研究發現,該類化合物在癌症的預防和治療方面具有較強的活性。隨著研究的深入,發現人參皂甙的抗腫瘤作用及機制較為廣泛。人參皂甙可直接作用於癌細胞。通過誘導其凋亡抑制腫瘤的生長或誘導其分化使其逆轉;可通過作用於腫瘤侵襲的多個環節抑制腫瘤的轉移;可逆轉腫瘤的耐藥性,提高化療藥物的抗腫瘤活性;也可通過影響代謝和調節免疫功能,增強機體對疾病的抵抗能力,從而抑制腫瘤的生長;還可影響細胞連接通訊或抑制酶的活性拮抗致癌劑的作用起化學防癌的作用。本文就人參皂甙以上幾方面的抗癌作用及其機制的研究進展作簡要介紹。
        1 誘發腫瘤細胞凋亡
        細胞凋亡是一種主動的、由遺傳控制的程式性死亡。正常情況下細胞增殖與細胞凋亡之間保持著一種動態平衡。這種平衡是維持多細胞生物自身穩定的重要因素。細胞增殖失控或細胞凋亡受阻都可導致腫瘤發生,通過誘導凋亡,人工啟動腫瘤細胞死亡來治療或消除腫瘤是目前許多抗腫瘤藥物的主要作用機制之一。
人參皂甙Rh2能誘導多種腫瘤細胞發生凋亡且途徑各不相同。在人肝癌SK-HEP-1細胞中,Rh2作用於凋亡相關蛋白Bcl-2非敏感途徑,活化caspase-3蛋白激酶,該酶促使細胞週期相關複合蛋白p21(WAF1CIP1)裂解並伴有週期素A依賴蛋白激酶CDK2的活化,從而導致細胞發生凋亡。在研究Rh2誘發鼠神經膠質瘤C6Bu-l細胞和人神經母細胞瘤SK-N-BE(2)細胞的凋亡中發現,Rh2誘發SK-N-BE(2)細胞發生凋亡與蛋白激酶C有關,蛋白激酶C亞型α、β、γ、δ、ε、θ水準在細胞凋亡中發生改變,而在C6Bu-l細胞中卻沒有上述變化,無蛋白激酶C參與。人參皂甙Rh2誘導人惡性黑色素瘤A375-S2細胞凋亡部分依賴caspase-8caspase-3
        用人參二醇皂甙R2處理人肝癌SK-HEP-1細胞,在濃度為0.1-5μrnol/L時,細胞被阻滯於G1/S期;當濃度升高到10-25μrnol/L時,細胞發生凋亡。在細胞發生凋亡前,胞內p53p21WAF1蛋白水準升高,而cyclin Acyclin Ep27Kipl和細胞增殖核抗原水準沒有改變。免疫複合激酶分析表明,Rs3能下調cyelin Aeyclin E依賴性蛋白激酶。 Rs3還能選擇性地升高p53p21WAF1蛋白水準,降低週期素依賴性激酶活性,導致細胞週期停滯在G1/S期並使細胞發生凋亡。人參皂甙Rs4也能誘導人肝癌SK-HEP-1細胞發生凋亡,其作用機制與Rs3相似。
人參皂甙Rg3能通過caspase3介導凋亡來抑制前列腺癌LNCaP細胞的增殖,Rg3啟動週期素激酶抑制因數p21p27的表達,使細胞停滯在G1期。
        臨床上將50例經病理診斷為直腸癌的病人隨機分為兩組,治療組35例,對照組l5例。治療組用人參皂甙連續灌腸6-8天,對照組用等量生理鹽水同樣方法灌腸。用藥結束後手術切除腫瘤,術中取新鮮標本送電鏡檢查,結果治療組35例中有23例腫瘤組織出現凋亡現象,佔65.7%;而對照組無上述改變。
        2 誘導腫瘤細胞分化
        Odashima等在1979年發現,人參皂甙粗提物可以使體外培養的Morris肝癌細胞在形態和功能方面向正常肝細胞轉化。隨後他們又發現,從總皂甙中分離到Rh2能使黑色素瘤B16細胞的分化發生逆轉。 Rh2在體外誘導黑色素瘤B16細胞分化,表現為黑色素生成能力明顯增加,黑色素顆粒增多,細胞形態向正常上皮樣細胞分化,呈現網狀結構。
        人參皂甙Rh1Rh2能誘導畸胎瘤F9細胞分化,細胞重新表達分化標誌蛋白,如層粘連蛋白Bl和Ⅳ 型膠原。這一誘導分化作用是通過與糖皮質激素受體或同類核受體結合得以實現的。比較研究人參皂甙Rh1Rh2Rh3Rh4對人早幼粒細胞白血病HL60細胞的誘導分化作用,發現Rh2Rh3能誘導HL60細胞向正常粒細胞分化,使細胞阻滯於G1/S期。誘導分化能力的強弱依次為維A酸、Rh2Rh3,而Rh1Rh4HL60細胞無誘導分化作用。在Rh2誘導的HL60細胞分化過程中有蛋白激酶C參與。
        3 抗腫瘤侵襲和轉移
        腫瘤血管生成是腫瘤生長和轉移的基礎。人參皂甙Rb2Rg3等能破壞或抑制血管生成,從而抑制腫瘤的生長和轉移。將人參皂甙靜脈注射給接種有B16-BL6小鼠黑色素瘤細胞的同系小鼠,腫瘤的生長雖然沒有受到明顯抑制,但連接腫瘤塊的血管明顯減少,並且這種抗血管生成作用呈劑量依賴性,增加Rb2的用量可以降低B16-BL6小鼠黑色素瘤細胞的肺轉移。在體外,20(S)-Rg320(R)-Rg3能明顯抑制B16-BL6小鼠黑色素瘤細胞對基底膜的浸潤,減少腫瘤細胞與纖維粘連蛋白、層粘連蛋白的黏附,抑制腫瘤細胞對鄰近組織的浸潤,減少腫瘤周圍新生血管的形成。在體內,連續靜脈注射Rg3能顯著降低B16-BL6實驗性肺轉移;口服Rg3可以抑制結腸癌26-M3.1細胞的肺轉移。同時,經Rg3處理的小鼠腫瘤組織血液灌輸量顯著減少,表明Rg3有抑制新生血管形成的作用。
        利用雞胚尿囊膜和Lewis肺癌模型觀察Rg3對腫瘤新生血管生長的影響。結果人參皂甙Rg3可明顯抑制Lewis肺癌的生長,其中腫瘤新生血管形成的減少是腫瘤生長受到抑制的主要原因之一。
        基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinasesMMPs)在腫瘤侵襲降解基質過程中發揮著重要作用。在子宮內膜癌細胞系IshikawaHHUAHEC-lA細胞中MMP2(白明膠酶A)呈高度表達。研究發現,能抑制MMP2的表達及其活性。從而抑制子宮內膜癌細胞向基底膜侵襲。
        4 腫瘤耐藥逆轉劑
        臨床化療失敗常與腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥性有關。腫瘤耐藥大多為多藥耐藥,在腫瘤產生多藥耐藥時伴有一種糖蛋白Pgp過度表達,這種蛋白可主動將細胞內藥物泵出,使細胞內藥物減少,從而使細胞對多種化療藥物產生耐藥性。人參皂甙也可以作為腫瘤耐藥逆轉劑提高化療藥物的抗腫瘤活性。史曦凱等用白血病多藥耐藥細胞系K562/HHT來研究人參皂甙Rb1的耐藥逆轉,發現Rb1可以逆轉K562/HHT的多藥耐藥性,並在0-80mmol/L濃度範圍內呈劑量依賴性。人參皂甙Rh220(S)-原人參三醇在體外可以促進白血病多藥耐藥細胞系P388/ADM發生耐藥逆轉,結果提高了柔毛黴素和長春堿的細胞毒作用。
        5 增強機體的免疫功能
        調節細胞產生細胞因數和介導多種免疫效應是人參皂甙發揮抗腫瘤作用的機制之一。給接種S180肉瘤的小鼠連續皮下注射人參皂甙8天,結果人參皂甙可使受試小鼠荷瘤率降低,瘤重低於對照組,天然殺傷細胞活性高於對照組,IFNγ及IL-2調節網呈正調節作用。原人參三醇皂甙能促進IL-1IL4基因的表達和翻譯,增強天然殺傷細胞活性。人參皂甙聯合腫瘤壞死因數TNF,在體內可以直接殺傷腫瘤細胞,也可以通過促進機體抗腫瘤免疫間接起抗腫瘤作用,人參皂甙具有增效減毒的作用。
        淋巴因數啟動的殺傷細胞(LAK)過繼輸人療法是一種已經被證明是有效的抗腫瘤免疫治療措施。但此療法的臨床應用卻受到LAK細胞抗腫瘤活性低、IL-2用量大而導致毒性反應等問題的困擾。人參皂甙可與IL-2協同誘導外周單個核細胞製成人參皂甙-LAK細胞,該細胞在增殖數量和殺傷惡性腦膠質瘤細胞活性等方面均優於LAK細胞,且能明顯減少IL-2的用量。
        6 化學防癌
        人參皂甙除具有上述幾種治療癌症途徑外,在化學防癌方面也表現出較強的活性。研究發現,人參皂甙Rb2在癌症促進階段能夠抑制細胞間隙連接通訊,因而可以抑制促癌劑TPA和過氧化氫誘發的WB-F344大鼠肝上皮細胞癌變。用BALB/c3T3細胞體外二階段轉化模型來研究Rh2的化學防癌作用時,發現Rh2能抑制3-甲基膽蒽的致癌活性,降低癌變的發生。此外,人參皂甙能抑制環加氧酶的活性,降低偶氮甲基苯誘發的結腸癌的發生,是一種有效的癌症預防藥物。
        人參皂甙由親脂性的甾體基團和親水性的糖基兩部分組成。由於糖基數目、種類、與甙元連接方式的不同,可形成化學結構和生物活性有差異的多種人參皂甙。人參皂甙抗腫瘤活性受母核和糖基影響,其抗腫瘤活性強弱依次為:齊墩果酸型、原人參二醇型、原人參三醇型和苷元、單糖苷、二糖苷、三糖苷、四糖苷。目前尚未發現人參皂甙抗腫瘤的作用機制與其結構的關係。從現有資料發現,人參皂甙Rh2的作用機制較為廣泛,能作用於多個環節,阻滯腫瘤的發生和發展。

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